重症肌无力（MG）是一种由自身抗体介导的神经⁃肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，致病性乙酰胆碱受体（AChR）抗体和肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体是其主要的责任抗体，该疾病可累及全身骨骼肌，临床特点为波动性无力和病理性疲劳。
尽管大部分患者在常规免疫治疗（激素和非激素类免疫抑制剂）下可明显改善症状，但仍有10%~20%的患者对常规免疫治疗药物反应有限，不能耐受药物不良反应或病情易反复，难以达到症状缓解或微小状态的治疗目标，被称为难治性MG，其住院率、病死率、机械通气使用率更高，医疗花费更多。
目前国内外对难治性全身型MG（gMG）尚缺乏诊疗指南和共识，为了便于在临床研究中对难治性gMG的诊断标准形成GMG共识，为难治性gMG的诊疗方案及新型靶向药物的规范使用提供参考依据，制订了《中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024版）》。
该共识由中国罕见病联盟神经罕见病专业委员会、中国罕见病联盟重症肌无力协作组和中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组的相关专家共同制订，于2024年08月12日发表于中华神经科杂志，现整理重点内容如下难治性gMG的诊断标准
尽管国内外难治性gMG的诊断标准各异，但大多根据常规免疫治疗的用药种类、用药时间、疗效、药物不良反应和禁忌证、危象发生次数、挽救治疗次数以及减药后能否持续缓解等方面对患者进行评价结合既往文献报道及编写组专家讨论的初步意见，我们达成了本共识中难治GMG性gMG的诊断标准。
一、基本条件1.符合《中国MG诊断和治疗指南（2020版）》中的诊断标准2.患者的重症肌无力日常生活活动能力量表（MG⁃ADL）评分≥6分，且眼肌评分小于总分50%二、诊断条件1.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物（包括激素及非激素类免疫抑制剂）后，干预后状态（PIS）为无变化或加重。
2.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS为改善，但MG⁃ADL评分仍≥6分且至少持续半年3.足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS为缓解或改善，但在规律减量免疫治疗药物过程中，仍有每年≥2次的疾病症状加重（MG⁃ADL评分≥6分）。
4.发生危象后经静脉注射免疫球蛋白（GMGIVIG）、血浆置换和大剂量静脉注射甲泼尼龙（IVMP）等多种免疫治疗且积极控制感染后，仍因MG所致呼吸肌无力而无法脱机拔管超过14 d的患者诊断标准：满足以上全部基本条件+4条诊断条件中的1条。
难治性gMG的鉴别诊断推荐意见：（1）对于难治性gMG，若既往放射免疫沉淀法或酶联免疫吸附法检测MG抗体为阴性，建议换用基于细胞底物的实验法再次检测；若既往基于细胞底物的实验法检测为阴性，建议换用放射免疫沉淀法或酶联免疫吸附法再次检测。
（2）若复核抗体仍为阴性，可根据临床情况复核新斯的明试验、肌电图+神经传导速度+重复电刺激、基因检测、肌肉活组织检查（活检）、MG抗体以外其他神经肌肉病自身抗体检测，以GMG排除先天性肌无力综合征、眼咽型肌营养不良、肢带型肌营养不良、单纯线粒体肌病、慢性进行性眼外肌麻痹、糖原累积病、脂质沉积性肌病、炎性肌病、运动神经元病等。
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合并疾病也可导致患者MG⁃ADL及定量MG评分结果不改善，如类固醇肌病、颈腰椎病、周围神经病导致肢体无力；肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺栓塞、心肌梗死、心功能衰竭导致憋气等，在判定难治性gMG时可结合新斯的明试验前后无力症状是否客观改善以及其他相关检查综合考虑予以鉴别。
难治性gMG的治疗一、治疗目标PIS达到微小状态（指没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌群无力）或更好，且治疗相关不良反应（GMGCTCAE）≤1级、（CTCAE1级：所用治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预）。
二、治疗原则对治疗不规范或不能耐受药物不良反应的gMG患者，可调整常规免疫治疗药物的剂量或更换种类后足量足疗程使用；若因诱因未控制、合并症导致疗效不佳，应积极控制诱因、治疗合并症对判定为难治性gMG的患者，应以治疗达标为导向，将患者纳入慢病管理体系，采取升级免疫治疗策略进行个体化、规范化的治疗，并依据病情严重程度及治疗需求决定是否联合使用快速起效策略及胸腺切除术。
升级免疫治疗策略包括使用补体C5抑制剂、抗CD20单克隆抗体、他克莫司（限于在前期规范治疗中未使用他克莫司的难治性gMG患者）或免疫重建治疗快速起效GMG策略包括血浆置换、IVIG、IVMP或这些方法的组合，亦可考虑快速起效的新型靶向药物，如新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂，或改良的血液净化治疗措施，如淋巴细胞血浆置换和免疫吸附（诊断治疗路线见图1）。
图1 难治性全身型重症肌无力诊断治疗路线图三、治疗药物和治疗措施（一）升级免疫治疗推荐意见：（1）免疫治疗药物选择需结合药物疗效、起效时间、维持时间、不良反应、价格、可及性等因素综合决策（2）AChR抗体阳性难治性gMG患者可使用补体C5抑制剂（如依库珠单抗）、抗CD20单抗（如利妥昔单抗）或他克莫司（限既往未用药患者）治疗。
（3）肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体阳性难治性gMG可优先使用抗CD20单GMG抗（如利妥昔单抗）治疗（4）除激素外，利妥昔单抗不建议联用非激素类免疫抑制剂，若确需使用，应审慎评估和随访感染风险（5）对于经过常规免疫治疗药物和生物靶向药物治疗后仍病情控制不佳，且求治愿望较强的难治性gMG患者，可在充分知情下探索性使用自体造血干细胞移植。
（二）快速起效治疗推荐意见：（1）AChR抗体阳性难治性gMG在疾病加重期或急需改善症状时可使用IVIG、血浆置换、淋巴细胞血浆置换或免疫吸附治疗（2）肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体阳性难治性gMG患者在疾病加重期或急需改善症状时可使用血浆置换或淋巴细胞血浆置换治疗，不推荐使用IVIG。
（3）可尝试将FcRn拮抗剂（如艾加莫德）用于治疗不区分GMG抗体类型的难治性gMG（4）使用快速起效治疗后需调整和（或）升级患者的基础免疫治疗药物（5）使用补体C5抑制剂（如依库珠单抗）或FcRn拮抗剂（如艾加莫德）等作用于MG免疫病理通路下游靶点的药物（指通过加速致病性抗体清除、减轻补体介导的损伤而实现治疗作用的药物，包括FcRn拮抗剂、补体C5抑制剂等）时，应适时联合使用作用于免疫病理通路上游靶点的免疫治疗药物（指通过抑制或清除免疫细胞、减少下游致病抗体产生而实现治疗作用的药物，包括激素、非激素类免疫抑制剂、靶向B细胞的治疗等），以期实现疗效的衔接和平衡长期使用补体C5抑制剂或FcRn拮抗剂的疗效/价格比。
（6）IVMP需在具备机械通气设施和设备条GMG件下审慎使用（三）胸腺切除治疗推荐意见：（1）对于胸腺瘤复发的难治性gMG患者应评估再次手术的可能性，若不能手术，则酌情使用放射治疗或化学治疗（2）对于非胸腺瘤的AChR抗体阳性、病程小于5年、年龄小于65岁的难治性gMG患者，胸腺切除可能会带来获益。
文献来源：中国罕见病联盟神经罕见病专业委员会，中国罕见病联盟重症肌无力协作组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组，中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024版）[J].中华神经科杂志，2024，57（8） ：840-847.
编辑｜程文丽审核｜柳海霞
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