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近日，全球首创的FcRn拮抗剂Efgartigimod用于治疗成人全身型重症肌无力（generalised myasthenia gravis，gMG）全球三期临床研究（ADAPT）的结果在影响因子高达30分的期刊《Lancet Neurology》隆重发布。
研究背景全身性重症肌无力是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，可不同程度影响患者的眼球运动、吞咽、言语、活动和呼吸功能，导致明显的肌无力甚至危及生命，严重损害患者的活动能力和生活质量大多数全身性重症肌无力患者有IgG自身抗体，其中约有75-80%乙酰胆碱受体抗体阳性，而阴性的患者中约有30-40% 肌肉特异性酪氨酸激酶(MUSKGMG)抗体阳性，7-33%低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)抗体阳性。
目前，对于成人全身型重症肌无力患者的治疗，尚缺乏通过高级别临床研究证明有效且耐受性良好的靶向治疗药物新生儿Fc受体（human neonatal Fc receptor, FcRn）是一种位于细胞膜表面的IgG抗体受体，其蛋白结构和MHC-I分子类似，主要在内皮细胞中表达。
FcRn可以和IgG的Fc段结合，阻止IgG分子被溶酶体裂解，可以起到增长IgG体内半衰期的作用，参与到IgG的体内转运、维持和分布代谢过程中Efgartigimod作为全球首创的FcRn拮抗剂，是一款人源性IgG1抗体的Fc片段，能与FcRn高亲和力结合GMG，阻断IgG的内循环，减少致病性免疫球蛋白G（IgG）抗体的水平，从而治疗由致病性IgG抗体介导的自身免疫性疾病，包括重症肌无力(MG)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)和天疱疮(PV)等疾病。
之前的临床I期和II期研究发现，Efgartigimod可以显著的降低所有IgG亚型的水平，且不会引起血清白蛋白水平下降和低密度脂蛋白胆固醇增高；这种IgG水平降低可以带来在治疗期具有临床意义的重症肌无力症状及日常活动能力的改善。
研究设计ADAPT研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究，旨在评估Efgartigimod在全身型重症肌无力患者中的安全性和疗效该研由14个国家的56家GMG临床医学中心参与，共纳入167名 MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America， 美国重症肌无力协会) II期~IV期的成人全身型重症肌无力患者，其中包括乙酰胆碱受体抗体阳性和阴性的患者，基线时患者的MG-ADL评分≥5分（至少50%来自于非眼肌型评分），并且接受至少一种gMG药物稳定剂量的治疗。
所有患者按照1：1随机进入Efgartigimod组或安慰剂组，基线时稳定剂量的gMG药物治疗在整个研究中保持不变ADAPT研究长达26周；每一个治疗周期为8周，其中包括每周一次输注试验药物，共4次，然后再随访4周，主要研究终点为在第一个治疗周期中，乙酰胆GMG碱受体抗体阳性患者中达到MG-ADL应答标准（MG-ADL评分≥2分的改善，且至少连续持续4周）患者的比例。
治疗一个周期后，患者如果达到需要再次治疗的标准，则可以开始第二个周期治疗除了MG-ADL应答率以外，研究还评估了QMG评分改善患者比例，起效速度，重新治疗时间，安全性及耐受性等终点。
研究结果1●患者的基线特征乙酰胆碱受体抗体阳性(AChR Ab+)者比例居多，占总数的77%；在基线时患者的总体病程为9-10年；MG-ADL评分约为9分，QMG评分在15-16分；超过90%的患者属于MGFA II期和III期患者；基线时绝大多数患者均接受了口服免疫抑制剂和/或糖皮质激素治疗。
2●治疗终点1GMG. 在第一个治疗周期（8周），AChR Ab+受试者中Efgartigimod组达到MG-ADL应答标准的患者比例为68% (44/65)，远高于安慰剂组的30% (19/64)，P<0.0001，且MG-ADL应答者中有84.1% (37/44) 在头两周起效；Efgartigimod组达到QMG应答标准(QMG评分改善≥3分且至少持续4周)的患者比例为63.1% (41/65)，远高于安慰剂组的14.1% (9/64)，P<0.0001。
2. 在第一个治疗周期（8周），AChR Ab+受试者Efgartigimod治疗组中有40% (26/65)的患者可以实现最少症状表现(Minimal GMGsymptom expression，MG-ADL 0或1分)，远高于安慰剂组的11.1% (7/63)，P<0.0001。
3. 在第一个治疗周期实现MG-ADL应答的AChR Ab+患者中，100%的患者停药后症状改善至少持续4周，88.6%的患者停药后症状改善至少持续6周，56.8%的患者停药后症状改善至少持续8周，34.1%的患者实现停药后症状改善至少12周。
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4. 此外，对于整体患者 (AChR Ab+ 和AChR Ab-患者)，在第一个治疗周期中，Efgartigimod组有68% (57/84)的患者达到MG-ADL应答，远高于安慰剂组的37% (31/83)，PGMG<0.0001。
5. 在整个研究阶段，对于AChR Ab+患者，Efgartigimod组在治疗28天后到需要接受重新治疗的中位时间为35天，安慰剂组为8天6. Efgartigimod的治疗效果具有可重复性，在第二个治疗周期，Efgartigimod组有71% (36/51)的患者实现MG-ADL应答，远高于安慰剂组的25.6% (11/43)，P<0.0001。
3●安全性终点Efgartigimod整体耐受性良好，绝大多数的不良事件为轻度或中度的，与安慰剂相比无明显差别，主要的不良事件为头痛和鼻咽炎。
4●其他终点1. Efgartigimod可快速且显著的降低AChR Ab+患者的IgG水GMG平和AChR-Ab水平，在第一个治疗周期中IgG和AChR-Ab的最大降幅分别为61.3%和57.6%，出现在第4周(最后一次药物输注后1周)。
2. 所有IgG亚型的降幅相似，且白蛋白水平没有发生变化。
总体而言，Efgartigimod作为全球首创的FcRn拮抗剂，通过其独特的作用机制能安全快速清除体内的病理性IgG抗体，从而成为一种针对抗体介导自身免疫病的高度靶向IgG抗体的新型治疗药物ADAPT研究表明，在联合基础药物治疗的基础上，可以迅速显著改善MG-ADL评分；40%的患者在治疗后达到最小症状表现；在第一个治疗周期中，药物输注4次后，有超过一半的患者可以维持症状改善至少8周；医生可以根GMG据患者对药物应答的具体情况来选择何时启用第二个周期治疗，且证实了该药治疗具有可重复性。
ADAPT研究显示了Efgartigimod治疗成人全身型重症肌无力具有良好的疗效和安全性，为治疗成人全身型重症肌无力提供了重要的循证医学支持Efgartigimod的整体耐受性良好，每周输注一次，连续4次为一个疗程，是一种适合临床应用的有效，耐受性良好且满足个体化给药(根据患者对药物的应答情况选择治疗周期)的新型靶向生物制剂。
专家点评与寄语专家介绍PROFILE赵重波教授主任医师、副教授、博士生导师
复旦大学附属华山医院神经内科副主任中华医学会神经病学分会委员兼神经肌肉病学组副组长上海医学会神经内科专科分会委GMG员兼秘书和神经肌肉病学组组长上海市医师协会神经内科分会委员兼秘书亚洲大洋洲神经肌病学会（AOMC）执委会委员
世界肌病学会（WMS）会员美国神经肌肉和电诊断医学协会（AANEM）会员全身型重症肌无力是一种累及神经肌肉接头的慢性自身免疫病，被纳入2018年国家五部委联合发布的《第一批罕见病目录》本病由针对神经肌肉接头重要蛋白（包括乙酰胆碱受体、肌肉特异性酪氨酸激酶或低密度脂蛋白受体相关蛋白4）的自身抗体所介导，临床特征可归纳为“随波逐流”，“随”指受累的是骨骼肌（随意运动肌）均可受累，临床上可表现为眼睑下垂、复视、吞咽困难、构音障碍、饮水呛咳、抬头或四肢无力等症状，其中眼外肌症状最为常见；“波”指GMG病情波动，极易疲劳，休息后可暂时恢复；“逐”指受累肌群常从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其它肌群，譬如从眼外肌逐渐发展到全身骨骼肌，反之亦然；“流”指受累肌群可轮流出现肌无力，譬如常见的交替性眼睑下垂。
肌无力加重累及呼吸肌可引起危象，如果救治不及时可危及生命根据不完全统计，中国的重症肌无力年发病率约为0.68/10万，由于两个主要发病高峰都在成年，严重影响患者的生活质量和劳动能力，给家庭和社会带来沉重负担。
目前，本病的治疗以经验、专家观点和低级别循证医学证据为主，常用药物包括溴吡斯的明、糖皮质激素和其他免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司和环孢素等），虽然在一定程度上GMG能改善患者的肌无力症状，但仍存在不少挑战：①仍有10-20%的难治性重症肌无力患者；②约20%患者会发生肌无力危象，危及生命；③长期激素和其他免疫抑制剂治疗所带来的安全性问题；④本病新药的研发远落后于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等风湿免疫病。
因此，开发新型安全有效的靶向药物并能通过高级别的临床研究验证一直是本领域的愿望和追求FcRn拮抗剂是近年来全球研发的热点，它作用机制独特，能特定高效靶向清除IgG抗体，而对非IgG免疫球蛋白影响很小，被认为是治疗抗体介导自身免疫性疾病极具潜力的一类药物。
Efgartigimod是全球首创的FcRn拮抗剂，在之前的二期临床研究中取得了令人瞩目的结果，而《LGMGancet Neurology》刚上线的ADAPT三期研究，进一步验证了Efgartigimod治疗成人全身型重症肌无力的有效性与安全性，为本病的治疗提供了高级别的循证医学证据。
此外，基于该药的药代动力学和药效动力学特点，可根据患者对药物的应答选择个体化给药方案，为临床探索“精准治疗”作出了一定尝试值得指出的是，ADAPT研究共观察了26周，仍缺乏Efgartigimod长期治疗的有效性和安全性数据，期待后续长达三年随访的开放标签ADAPT Plus研究能给我们带来更多的启示。
好的药物只有用于患者才能体现真正的价值，期待Efgartigimod能够尽早引入中国，早日造福广大中国重症肌无力患者参GMG考文献：James F Howard Jr,et al. LancetNeurol. 2021 Jul;20(7):526-536.。
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