导读MG（重症肌无力）是一种由抗体介导的自身免疫性疾病，乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体，约85%的患者中存在AChR抗体， 约5%的患者中存在MuSK（肌肉特异性受体酪氨酸激酶）抗体，约1-5%的患者中存在LRP4（低密度脂蛋白受体相关蛋白４）抗体。
此外，还有一些患者血清中并没有检测到上述抗体，被称为血清阴性MG1,2。MG的临床表现具有极大的异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估具有重要指导意义2。专家简介
笪宇威教授主任医师、教授、博士生导师首都医科大学宣武医院神经内科神经肌肉病专科主任现任中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组委员中华医学会GMG神经病学分会国家周围神经病规范诊治培训中心委员及分中心主任中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组委员
中国神经科学学会神经免疫学分会委员中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会委员先后承担十三五“精准医学”重点研发专项1项，国自然面上项目2项，发表SCI论文近50篇专家点评笪宇威教授点评 ADAPT/ADAPT+研究中efgartigimod治疗血清AChR-ab-阴性全身型MG患者数据综合分析解读：
做为首个且目前唯一获FDA批准的FcRn（新生儿Fc受体）拮抗剂，Efgartigimod的治疗全身型MG全球Ⅲ期临床研究ADAPT的阳性结果令人瞩目，其中包括38名AChR-ab-阴性患者鉴于目GMG前公认的抗体双阴性MG患者疗效欠佳，efgartigimod对此类患者的疗效尤其受到关注。
ADAPT/ADAPT+综合中期分析数据显示，18名在ADAPT研究中接受安慰剂治疗的AChR-Ab-患者进入ADAPT+研究，87.9%-35.1%的患者MG-ADL评分改善≥2分至7分，86.5%-27.0%的患者QMG评分改善≥3分至9分，且至少在7个治疗周期内，这种改善趋势持续存在。
另一篇报道显示，全部进入ADAPT+研究的AChR-Ab-患者，使用efgartigimod治疗后在多个重复治疗周期持续受益且，更多患者得到了评分改善上述研究结果奠定了efgartigimod治疗AChR-ab-阴性GGMGMG的疗效和地位。
目前，对于AChR-Ab-全身型重症肌无力患者的治疗选择仍然有限不同MG亚型患者对免疫治疗应答效果差异较大T Akaishi等3通过两步聚类分析，将923例MG患者分为5个亚型：眼肌型MG（OMG），胸腺瘤相关MG，MG伴胸腺增生，AChR-Ab阴性MG和无胸腺异常的AChR-Ab阳性MG。
结果显示，OMG患者对免疫治疗的早期应答和改善状态的稳定性最好，其次是胸腺瘤相关MG和无胸腺异常的AChR-Ab阳性MG；相比之下，AChR-Ab阴性MG的患者对治疗的早期应答和改善状态的稳定性最差，MuSK 抗体阳性MG患者尽管有更严重症状和全身无力，但结果反而更好，这表明AChR-AbGMG阴性MG（不包括MuSK抗体阳性MG）患者，从治疗应答的角度来看，与其他全身型的MG亚型患者不同。
此外，研究证实MuSK抗体阳性和抗体双阴性MG与疗效不佳有关4并有研究数据分析显示约80%的血清阴性患者对现有免疫治疗药物都没有应答5可见，目前对于AChR-Ab-全身型重症肌无力（gMG）患者的治疗选择仍然有限。
ADAPT研究显示，Efgartigimod治疗gMG患者兼具良好的安全性和耐受性Efgartigimod作为一种直击MG致病核心的靶向生物制剂应运而生，成为首个且目前唯一获FDA批准的FcRn（新生儿Fc受体）拮抗剂。
Efgartigimod是一种人IgG1衍生的Fc片段，可在近中性和GMG酸性pH下与FcRn结合，且其与FcRn的亲和力高于内源性IgG与FcRn的亲和力，从而与IgG竞争性结合FcRn，使得更多的IgG被溶酶体降解。
6Efgartigimod的获批是基于全球Ⅲ期临床研究ADAPT的结果，其结果已于2021年7月发表在Lancet Neurology 杂志上ADAPT研究7是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照，为期26周的III期临床研究，旨在评估efgartigimod在gMG患者中的疗效和安全性。
研究纳入了167例成人患者（部分患者AChR-Ab阴性），患者以1:1的比例随机分配接受10mg/kg静脉输注efgartigimod或安慰剂治疗，共治疗26周，研究GMG主要终点是在第一个治疗周期，在AChR-ab+患者中达到MG-ADL应答（连续4周或以上至少自基线改善至少2分）的患者比例。
研究结果表明，efgartigimod治疗AChR抗体阳性的gMG患者可带来显著且迅速的临床获益，兼具良好的安全性和耐受性2022 AANEM大会圆满落幕，efgartigimod再次引发高度关注2022年9月21日， 2022年美国神经肌肉和电生理诊断医学协会年会（The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine Annual Meeting，AANEM AM）如期在美国田纳西州GMG纳什维尔举行，并于9月24日圆满落幕。
会上发表了很多有价值的且具有指导性的学术研究成果，作为全球首创且目前唯一获批治疗gMG的FcRn拮抗剂——efgartigimod再次引发了高度的关注继今年4月份ADAPT+研究结果首次“亮相”之后， 本次大会公布了ADAPT/ADAPT+综合中期分析数据。
那么，研究结果如何，将带给我们何种启示？ADAPT研究中91%的患者（n=151）进入到ADAPT+这项开放标签扩展研究中，该扩展研究为期3年，旨在评估efgartigimod治疗gMG患者的长期安全性、耐受性和有效性。
患者接受10mg/kg静脉注射efgartigimod（EFG），每周1次，持续4周GMG，随后的周期根据预定义的标准启动采用MG-ADL和重症肌无力定量评分表（QMG）评价每个周期的疗效（图1）
图1本次大会共发表了两篇ADAPT/ADAPT+的综合中期分析摘要第一篇摘要分析了截至2020年10月在ADAPT/ADAPT+研究中接受≥1剂efgartigimod的37名AChR-Ab-患者（包含5名MuSK-Ab+患者）的数据（中位随访453天）。
8既往在ADAPT研究中共有38名患者为AChR-Ab-患者（efgartigimod组19名，安慰剂组19名）在第1个治疗周期，接受efgartigimod和安慰剂治疗的患者，达到MG-ADL（改善≥2分）应答者分别有68.4%和63.GMG2%，达到QMG(连续4周或以上至少自基线改善≥3分)应答者分别有52.6%和36.8%。
上述患者部分进入ADAPT+研究后，全部接受efgartigimod治疗这些患者中，无论在ADAPT研究中处于efgartigimod组还是安慰剂组，都将继续本次综合分析的37名患者中只纳入了18名在ADAPT研究中接受安慰剂治疗的AChR-Ab-患者。
结果显示，在第1个治疗周期中，这些患者持续从efgartigimod治疗中获益35.1%-87.9%的患者MG-ADL评分改善≥7分至2分，27.0%-86.5%的患者QMG评分改善≥9分至3分且至少在7个治疗周期内，两种评分的相似趋势的改善持续存在，证明GMG使用efgartigimod治疗疗效重复性良好。
Q微：6681122
而在2022年4月份召开AAN会议上发布的ADAPT+研究，AChR-Ab+人群中期结果中9，在第1-5个治疗周期中，38.9%-85.9%的患者MG-ADL评分自基线改善≥7分至2分，16.0%-63.6%的患者QMG评分改善≥9分至3分。
可以看出，AChR-Ab+和Ab-患者使用efgartigimod治疗后MG-ADL评分和QMG评分在多个周期中评分改善趋势相似而第二篇摘要则描述了继续进行中的ADAPT+研究自上一篇摘要数据的截止日期2020年10月后一直到2022年2月前至少接受过一剂efgartigimod治疗的34GMG名AChR-Ab-患者（包括4名MuSK-Ab+患者）的数据。
10前文提到在ADAPT研究显示AChR-Ab-患者中，efgartigimod组与安慰剂组间第1个治疗周期的MG-ADL应答患者比例没有显著差异且使用安慰剂治疗的AChR-Ab-患者在第1个治疗周期第3周0%-63.2%的患者MG-ADL评分自基线改善≥9分至2分，15.8%-47.4%的患者QMG评分自基线改善≥8分至3分。
但是这些患者进入ADAPT+研究后通过开始使用efgartigimod进行治疗，仍然能够得到获益在ADAPT+研究中第1个治疗周期的第3周， AChR-Ab-患者（包括18名在ADAPT研究中接受安慰剂的患者GMG）较基线评分平均（±标准误）变化为–5.3（0.74, MG-ADL）和–5.2（0.74, QMG）。
且与ADAPT+基线相比有更多患者得到了评分改善，23.5%-79.4%的患者MG-ADL评分较基线改善≥9分至≥2分；27.3%-63.6%的患者QMG评分自基线改善≥8分至3分在经历的10个重复治疗周期均出现了类似改善，尤其是在ADAPT研究中使用安慰剂而在ADAPT+研究中使用efgartigimod的AChR-Ab-患者，在多个治疗周期都均有临床有意义的改善。
在经历的10个治疗周期中，这部分患者达到MG-ADL有意义改善的患者比例中位数为86.1%，且有中位16.7%的患者达到了MGGMG-ADL改善超过10分（图2）
图2同时efgartigimod长期治疗耐受性良好，与ADAPT研究中不良事件发生率相似，并没有新的安全性问题（图3）。
图3以上研究结果证实在长期临床研究环境，Efgartigimod治疗与AChR-Ab-患者疗效评估评分的临床有意义改善相关不断突破创新，Efgartigimod或将打开AChR-Ab-全身型重症肌无力患者的“另一扇窗”。
大部分重症肌无力患者均为AChR-ab+、MuSK-ab+或LRP4-ab+的患者，且目前对这类患者的致病机制已经明晰但是对于血清阴性的患者的MG病理机制尚不明确有文献认为这些血清阴性的患者可能仍是由抗体介导致病。
但是抗体的亲和力GMG或浓度太低无法检测，或者相关抗原尚未定义11现有的检测方法可能影响到检测效果而且，一些患者由于表位扩散或检测手段灵敏度增加，重复测试也可能会得到诊断修正12而且新型血清学诊断方法也提高了检测灵敏度。
如在今年的MGFA（Myasthenia Gravis Foundation of American，美国重症肌无力基金会）国际大会上发表的研究结果显示基于活细胞和固定细胞的检测（CBA）在44份阴性血清中，L-CBA（活细胞CBA）能够检测出其中14份为血清抗体阳性，F-CBA（固定细胞CBA）能够检测出其中9份为血清抗体阳性。
13因此血清阴性患者MG致病原因仍可能与抗体有关在药物治疗的结局上也能GMG反应出血清阴性患者主要还是由抗体介导某研究对58例连续接受PE（血浆置换）治疗的MG患者的数据进行分析，旨在评估有或无AChR或MuSK自身抗体的MG患者对PE的应答。
结果显示：血清阴性患者占该研究患者的12%所有MG患者对PE的应答率为96%，然而，只有患者性别和晚发型MG与治疗应答显著相关此外，研究中的所有血清阴性患者均对PE均有应答血清阳性患者与血清阴性患者对使用PE清除抗体治疗的应答无显著差异。
14另一方面，最近efgartigimod在治疗天疱疮的II期研究二次分析结果揭示，efgartigimod不仅仅能够阻断FcRn与致病性IgG结合，促进其溶解；同时还具有其他免疫调节功能，从而GMG有利于恢复免疫稳态。
15这也给未来对efgartigimod其他免疫作用的研究增加了信心MG严重影响患者生命健康和生活质量，寻找更佳治疗药物和方案，提高MG患者的生活质量，一直是MG领域专家学者们孜孜以求的探索方向Efgartigimod直接阻断致病性抗体与FcRn的结合。
尽管对于AChR-Ab-患者的疗效证据仍然有限，但我们相信随着高质量临床研究和循证医学证据的不断涌现，efgartigimod将带来更大突破，AChR-Ab-全身型重症肌无力患者的“春天”也终将到来ZMCNNP20221117006 Expire Date 2023/11/17
参考文献：1.A Behin, R L PansGMGe. J Neuromuscul Dis. 2018;5(3):265-77.2.中国免疫学会神经免疫分会. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2021;28(1):1-12.
3.T Akaishi, Y Suzuki, T Imai, et al. BMC Neurol. 2016;16(1):225.4.J Suh, J M Goldstein, R J Nowak, et al. Yale J Biol Med. 2013;86(2):255-60.
5.E Cortés-Vicente, R Álvarez-Velasco, S Segovia, et al. Neurology. 202GMG0;94(11):e1171-80.6.J D Lünemann. Nat Rev Neurol. 2021;17(10):597-8.
7.J F Howard Jr, V Bril, T Vu, et al. Lancet Neurol. 2021;20(7): 526-36.8.T Vu, V Bril, C Karam, et al. AANEM Abstract Guide. 2022;56:105.
9.J F Howard Jr, V Bril, T Vu, et al. Neurology. 2022;98(18_suppl):S25.004.10.T Papsdorf, J DuGMGrrani, D Gelinas, et al. AANEM Abstract Guide. 2022;143:MGFA-33.
11.G I Wolfe, E S Ward, H Haard, et al. J Neurol Sci. 2021;430:118074.12.N E Gilhus, G O Skeie, F Romi, et al. Nat Rev Neurol. 2016;12(5):259-68.
13.G Spagni, G Monte, Z Chemkhi, et al. Muscle & Nerve.2022;65(S1):S21.14.A Usmani, L Kwan,GMG D Wahib-Khalil, et al. J Clin Apher.2019;34(4):416-22.
15.M Goebeler, Z Bata-Csörgő, C D Simone, et al. Br J Dermatol. 2022;186(3):429-39.
Q微：6681122
