点击↑上方蓝字即可关注长期征集妇产科相关专业原创稿件，欢迎大家积极踊跃投稿，投稿邮箱：1977856978@qq.com作者：张朝晖 刘岱缘编辑：江梦莲审核：苗润祥[英文翻译]内分泌干扰物及环境和生活方式对精子表观基因组的影响【
第三部分】
3第三部分3.3 男性生殖道中内分泌干扰物的靶点内分泌干扰物对男性生殖有许多潜在的靶点重要的是，睾丸产生的激素是精子发生的重要调节因子因此，睾丸内的内分泌干扰作用可以是解释男性生育能力下降的原因间质细胞位于精管之间的结缔组织中，紧邻生精小管，是睾丸内的初级内分泌细胞。
间质细胞产生睾酮受脑垂体的激素控制作为睾丸内的初级内分泌细胞，这些细胞是可能影响生殖功能的内GMG分泌干扰物活动的潜在靶点。
支持细胞形成生精小管的内层，对精子的发育有重要作用这些细胞具有内分泌细胞的功能，释放抑制素和卵泡刺激素(FSH)，这两种激素对精子发育的调节具有重要作用支持细胞有额外的功能，这些功能可能会受到内分泌干扰物的干扰。
这些功能包括破坏有缺陷的精子细胞，提供对精子运输至关重要的液体，以及提供精子发育所需的营养物质此外，支持细胞是血睾屏障的基础，它负责将特定的小管腔环境与血浆成份分离，并防止可能对精子细胞有毒的药物进入小管腔。
这些调节或保护机制中的任何一种被内分泌干扰物单独或协同干扰，都可能是男性表观遗传和表型效应的原因综上所述，睾丸内有多种细胞类型和结构，它们是内分泌干扰物活GMG动的潜在目标除了这些睾丸结构，在发育过程中，内分泌干扰物可能对生殖细胞有直接影响。
在精子发生过程中，未成熟的精原细胞经过有丝分裂成为初级精母细胞这些精母细胞经过减数分裂产生单倍体精子细胞，这些单倍体精子细胞浓缩和伸长，最终成为精子释放到生精小管腔中这些细胞随后到达附睾，在那里最终成熟和直至射精前都储存在那里。
在发育过程中有多个阶段，例如有丝分裂停止，此时发育中的生殖细胞特别容易受到毒性物质和损伤的影响此外，精子基因组在发育和成熟过程中经历了显著的重塑，包括染色质结构的改变、DNA甲基化模式的发展和精子RNA有效载荷的多个层次重塑。
这段易感期为内分泌干扰物直接作用于生殖细胞提供了潜在的窗口，导致GMG观察到的表型改变和表观遗传改变，那些可能与这些性状的遗传有关的改变4 年龄、环境因素、生活方式因素与精子表观基因组4.1 年龄与精子表观基因组。
衰老与动态的生物、生理、环境、心理、行为和社会过程的变化有关，这些变化会导致感觉功能的下降和疾病易感性的增加众所周知，衰老与男性生殖系统、精子质量和生育能力下降有关此外，最近的证据表明，父亲年龄对后代疾病易感性有影响。
。尽管有这些强有力的流行病学证据，在大多数情况下，驱动这些过程的机制尚不清楚，尽管人们认为精子表观基因组可能是关键。
在此基础上，一项研究分析了20世纪90年代和2008年收集的有生育能力的精子捐赠者的精子DNA甲基化，确定了139个显著低GMG甲基化的区域和8个与衰老相关的显著高甲基化区域通过对这些区域的分析，作者发现这些受影响的区域与精神分裂症和双相情感障碍相关基因有关，从而首次建立了父亲年龄与后代神经精神疾病和其他疾病发病率之间的非因果关系。
此外，Atsem和同事在一项对162名精子DNA捐赠者的队列研究中描述了两个基因(FOXK1和KCNA7基因)在精子甲基化和父亲年龄之间存在负相关的问题同时，该研究表明FOXK1基因的甲基化水平可以传递到下一代。
这两项研究都表明，精子中与年龄相关的DNA甲基化变化可能会增加后代患病的风险，因为这种变化可以传递给下一代，并发现这些变化会随着年龄的增长而逐渐积累，而不是在某个特定年龄突然跳崖式变GMG化这些变化尤其与已知的社会变化有关，即父亲年龄普遍提高。
4.2 环境因素、生活方式因素与精子表观基因组男性生殖健康水平逐年下降，引起了人们对人类生育能力的严重关注和影响这种下降有多种可能的原因; 然而，最合理的原因似乎与环境和生活方式因素有关，如心理压力、空气质量和污染、不健康的饮食、超重或肥胖、吸烟和饮酒。
4.2.1 心理应激生理应激可以定义为机体对应激源(如环境条件)的反应(如生化、生理或/和行为变化)一些临床研究显示，心理应激与某些精液质量参数呈负相关然而，男性不育与心理应激的关系仍存在争议下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴是应激反应的主要系统之一，内分泌平衡的破坏可增加或降低睾丸中的睾酮水GMG平，影响支持细胞，导致生精过程的停止，并改变精子质量。
。然而，这种生理应激似乎也可以影响精子的表观遗传特征，不仅可以通过DNA甲基化来改变，而且也可以通过改变miRNA水平来影响。
迄今为止，只有一项纵向非临床研究检查了心理应激与配子DNA甲基化的关系在这项研究中，34名男性在童年时期遭受身体、情感和性虐待作者鉴定了12个DNA甲基化区域，这些区域因儿童虐待而发生差异甲基化，包含与神经元功能(。
MAPT, CLU)、脂肪细胞调节(PRDM16)和免疫功能(SDK1)相关的基因这些结果证实了童年虐待与精子DNA甲基化变化有关，并暗示这可能对后代的发育有影响然而，需要进一步的人类和动物研究来证明这一GMG跨代遗传假说。
在这个意义上，最近的一些小鼠研究表明，精子miRNAs在父亲创伤经历的跨代传递中发挥了一种机制作用Gapp和同事发现，早期创伤应激诱导F0而非F1精子中精子miRNA表达的重塑尽管如此，行为和代谢表型被检测到第二代(F2)。
另一方面，Rodgers和他的同事发现了9种miRNAs (miR-29c,miR-30a,miR-30c, miR-32,miR-193-5p,miR-204,miR-375,miR-532-3p和miR-698)，它们在父亲精子暴露于慢性应激后发生了改变。
此外，这些miRNAs促进和改变后代的应激反应最后，在最近的一项研究中，miR-449/34家族的多个GMGmiRNAs在暴露于青春期慢性社会不稳定应激的小鼠和男性中有差异表达综上所述，这些研究为miRNAs和DNA甲基化标记物有助于在哺乳动物中传递创伤经历，从而导致心理应激的观点提供了一些证据。
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4.2.2 空气质量和污染迄今为止,精液质量在过去50年一直在下降的证据是肯定的在世界的某些地理区域，特别是在发达国家和工业化国家，这种下降更为明显 目前证据表明，空气质量和污染可以改变精子参数，导致男性不育。
然而，据我们所知，只有一项研究研究了空气污染和精子表观遗传学之间的关系在该研究中，对来自大队列的607名孕妇的男性伴侣的精子DNA甲基化进行了综合分析，作者发现暴露于持久性有机污染GMG物与精子甲基化的总体减少之间存在显著关联。
。仅凭这项研究，似乎很明显，进一步的研究需要我们更密切地关注空气质量、污染和精子表观基因组之间的联系。
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作者简介：
张朝晖博士，硕士导师，生殖医学临床和实验室专家，保定市第一中心医院生殖医学科主任陈建明精准GMG保胎专家团队成员；中国人体健康科技促进会生殖免疫专委会常务委员；河北省预防医学会复发性流产专业委员会常务委员；河北省儿童健康学会出生缺陷防控专业委员会常务委员；河北省医学会生殖医学分会和北京市妇产科学会生殖医学分会委员；担任SCI收录期刊。
Biopreservation and Biobanking审稿专家；擅长生殖内分泌疾病，包括妇科内分泌失调、多囊卵巢综合征、各种不孕症等的诊断与治疗；擅长生殖免疫紊乱导致的复发性流产与精准保胎临床诊疗技术（抗磷脂综合征、未分化结缔组织病、自身免疫与同种免疫异常等）；熟练掌握人类辅助生殖临床促排卵及
IVF实验室技术。
刘岱缘在读硕士研究生2016-2021年医GMG学本科就读于河北大学医学部，于2017-2020年，连续四年获得河北大学本科生优秀学生奖学金，于2020年获得河北大学优秀团员称号于2021年考取河北医科大学研究生院， 目前保定市第一中心医院学术硕士在读。
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